Medicamento para pressão alta mostra efeito inesperado sobre o metabolismo

Um medicamento prescrito há décadas para tratar a hipertensão arterial demonstrou um efeito inesperado: ele ativa a gordura marrom, o tecido adiposo responsável por queimar calorias para gerar calor e que é associado a uma melhor saúde cardiovascular, metabólica e psiquiátrica.

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O estudo, publicado na revista Nature, analisou os históricos médicos de mais de 100 mil pacientes com o auxílio de inteligência artificial. O fármaco em questão é a losartana, um bloqueador dos receptores de angiotensina (BRA) habitualmente utilizado para controlar a pressão arterial.

Pesquisadores da Universidade Rockefeller, em Nova York, comprovaram em células e em camundongos que o medicamento aumenta diretamente a atividade metabólica da gordura marrom, sem alterar o peso corporal dos animais tratados.

O achado foi destacado por Eric Topol, cardiologista e geneticista, em sua conta no X (antigo Twitter). Topol apontou que a gordura marrom diminui com a idade, mas que sua persistência na vida adulta está associada a menor incidência de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e hipertensão. Ele ressaltou que o novo estudo, conduzido com 100 mil pessoas por meio de IA, acrescenta a redução da depressão à lista de benefícios ligados a esse tecido.

Como foi descoberto o vínculo

A equipe liderada por Paul Cohen, médico e pesquisador da Universidade Rockefeller, aliou-se ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) para analisar imagens de tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada (PET/CT) de pacientes submetidos a esses exames durante tratamento oncológico. Essas imagens, que destacam os tecidos metabolicamente ativos, permitem identificar a presença e a atividade da gordura marrom.

Os pesquisadores, entre eles Heiko Schöder e Daniel Lafontaine, do MSKCC, revisaram os prontuários eletrônicos e constataram que os pacientes que tomavam BRAs apresentavam maior quantidade de gordura marrom ativa em seus exames. A partir desse dado, desenharam experimentos específicos para avaliar o impacto direto da losartana sobre as células desse tecido.

“O alcance desta nova análise é muito mais amplo. Duplicamos o número de pacientes e consideramos mais de 500 códigos, o que nos permitiu descobrir muitos dados novos”, explicou Cohen. O trabalho amplia um estudo anterior do mesmo laboratório, publicado em 2021, que havia caracterizado cerca de 50 mil pacientes do centro oncológico nova-iorquino.

O que é a gordura marrom

Diferentemente da gordura branca, que armazena energia no corpo, a gordura marrom a queima para produzir calor. Ela se localiza principalmente no pescoço, nas axilas, no peito e ao redor de órgãos vitais, como o coração e os rins. Durante décadas, acreditou-se que esse tecido desaparecia após os recém-nascidos desenvolverem a capacidade de tremer para se aquecer. Em 2009, porém, confirmou-se pela primeira vez sua presença ativa em adultos.

Para quantificar esse tecido na coorte de mais de 100 mil pacientes, o primeiro autor do estudo, Nicolás Gómez-Banoy, endocrinologista e instrutor de pesquisa clínica no laboratório de Cohen, aplicou uma ferramenta de aprendizado de máquina que mediu o grau de atividade da gordura marrom em aproximadamente 8.700 pessoas, tanto de forma global quanto em cada uma das seis regiões anatômicas onde ela se concentra.

Benefícios cardiometabólicos e psiquiátricos

O estudo revelou que, em todos os diagnósticos analisados, as doenças cardiovasculares e psiquiátricas foram menos frequentes entre os indivíduos com gordura marrom ativa. Os pacientes com esse tecido apresentaram ainda melhores parâmetros glicêmicos, perfis lipídicos, marcadores inflamatórios e índices ecocardiográficos em comparação aos que não o possuíam.

“Por exemplo, a região axilar foi associada a um menor risco de hipertensão arterial quando comparada a outras regiões”, detalhou Gómez-Banoy. “Mas, em geral, os pacientes com gordura marrom apresentam melhores parâmetros glicêmicos, perfis lipídicos e índices ecocardiográficos, além de marcadores inflamatórios mais baixos.”

O achado que mais surpreendeu a equipe foi a associação com a saúde mental: uma menor incidência de depressão e ansiedade nos pacientes com maior atividade de gordura marrom. “Sabemos que pessoas metabolicamente saudáveis tendem a ter menor incidência de doenças psiquiátricas. Portanto, pode ser que a gordura marrom contribua para uma melhor saúde metabólica, o que se correlaciona com menos problemas psiquiátricos”, assinalou Gómez-Banoy. Em contrapartida, os pesquisadores detectaram que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos de uso frequente, exerceram um efeito inibidor sobre a atividade desse tecido.

Mecanismo independente do efeito sobre a pressão

Um dos dados mais relevantes do estudo é que as vias moleculares pelas quais a losartana ativa a gordura marrom são diferentes dos mecanismos que explicam seu efeito hipotensor. Essa separação abre a possibilidade de desenvolver terapias que estimulem esse tecido sem alterar a pressão arterial de pessoas que já a mantêm em níveis normais.

“O fato de que seus distintos efeitos sejam mediados por vias moleculares diferentes é vantajoso, pois significa que poderíamos isolá-las potencialmente em futuras terapias”, afirmou Gómez-Banoy. “Dessa forma, poderíamos estimular a gordura marrom em pessoas com pressão arterial normal.”

Em ensaios com camundongos saudáveis, o tratamento com losartana resultou em maior gasto energético, maior consumo de oxigênio e maior produção de dióxido de carbono — indicadores de um metabolismo mais ativo —, sem que fossem registradas alterações no peso corporal dos animais.

Outros métodos conhecidos

Até agora, a exposição ao frio era o método mais estudado para ativar a gordura marrom, embora sua aplicação prática seja limitada. “A maioria das pessoas não gosta do frio”, assinalou Cohen, ressaltando que essa não é uma solução viável para a população geral.

A mirabegrona, um fármaco usado para tratar a incontinência urinária, também já havia sido identificada como ativadora desse tecido, mas seu uso com essa finalidade é limitado devido a efeitos colaterais cardiovasculares. A losartana, por sua vez, conta com um perfil de segurança amplamente estabelecido após décadas de uso clínico contra a hipertensão.

Próximos passos

Os autores adiantaram que a losartana não é o único fármaco com potencial para ativar esse tecido. “Em nossa ampla amostra, encontramos muitos outros medicamentos relacionados à atividade da gordura marrom”, indicou Cohen. “Isto é apenas o começo.”

Entre as próximas linhas de investigação que a equipe busca explorar estão a genética das pessoas com alta atividade de gordura marrom, seu vínculo com a ansiedade e a depressão, e possíveis efeitos adversos associados a esse tecido, como maior risco de osteoporose e doenças dermatológicas.