A descoberta de novos fármacos e anticorpos frequentemente se concentra em proteínas de membrana celular, complexamente dobradas e embutidas na camada lipídica das células. Essas proteínas, embora essenciais para a pesquisa farmacêutica, são de difícil acesso e insolúveis em soluções aquosas, dificultando seu estudo. Contudo, um avanço inovador pode transformar esse cenário. Pesquisadores do Laboratório de Design de Proteínas e Imunoengenharia (LPDI) da Escola de Engenharia, liderados por Bruno Correia, desenvolveram uma abordagem revolucionária utilizando aprendizado profundo para criar análogos hiperestáveis e solúveis dessas proteínas.
“Queríamos tirar essas proteínas da membrana celular, então as redesenhamos como análogos solúveis que se parecem com proteínas de membrana, mas são muito mais fáceis de trabalhar”, explica Casper Goverde, estudante de doutorado no LPDI. Tradicionalmente, a triagem de candidatos a drogas depende da observação indireta de reações celulares ou da extração meticulosa de pequenas quantidades de proteínas de membrana de células de mamíferos. A nova abordagem computacional dos pesquisadores elimina a necessidade de células. Após projetar um análogo de proteína solúvel com um pipeline de aprendizado profundo, bactérias podem ser usadas para produzir a proteína modificada em grande quantidade, a um custo significativamente menor.
“Estimamos que produzir um lote de análogos de proteínas solúveis usando E. coli é cerca de 10 vezes mais barato do que usar células de mamíferos”, acrescenta Nicolas Goldbach, outro estudante de doutorado envolvido no estudo. Os detalhes da pesquisa foram recentemente publicados na revista **Nature**. Revertendo o Paradigma no Design de Proteínas. Nos últimos anos, redes de inteligência artificial, como AlphaFold2 do Google DeepMind, têm sido utilizadas com sucesso para prever novas estruturas de proteínas com base em sequências de aminoácidos. No entanto, para este estudo, a equipe de Correia adotou uma abordagem inversa: partindo de estruturas proteicas conhecidas, eles buscaram sequências de aminoácidos que resultassem em versões solúveis dessas proteínas.
Utilizando AlphaFold2 para gerar sequências de aminoácidos e a rede de aprendizado profundo ProteinMPNN para otimizar essas sequências, os pesquisadores conseguiram criar proteínas solúveis que mantiveram parte de sua funcionalidade nativa. Este método mostrou-se particularmente eficaz em dobraduras proteicas complexas, que até então resistiam a outras técnicas de design. O Santo Graal da Bioquímica. Um dos maiores triunfos do estudo foi o sucesso em projetar um análogo solúvel de uma proteína conhecida como receptor acoplado à proteína G (GPCR). Representando cerca de 40% das proteínas da membrana celular humana, os GPCRs são alvos farmacêuticos cruciais.
“Mostramos pela primeira vez que podemos redesenhar a forma GPCR como um análogo solúvel estável. Este tem sido um problema de longa data na bioquímica, porque se você pode torná-lo solúvel, você pode rastrear novas drogas muito mais rápido e mais facilmente”, destaca Martin Pacesa, cientista do LPDI. A equipe vê esses resultados como um ponto de partida para aplicações mais amplas, incluindo a pesquisa de vacinas e terapêuticas contra o câncer. Eles já projetaram um análogo solúvel de uma proteína chamada claudina, que desempenha um papel em tornar os tumores resistentes ao sistema imunológico e à quimioterapia.
Nos experimentos, o análogo solúvel de claudina manteve suas propriedades biológicas, reforçando a promessa do pipeline para gerar alvos valiosos no desenvolvimento farmacêutico. A pesquisa do LPDI não apenas representa um avanço significativo na biotecnologia, mas também abre novas possibilidades para a rápida e eficiente descoberta de fármacos, com implicações profundas para a medicina e a saúde global.