Estudo marcante do PNRI revela papel de rearranjos de DNA em distúrbios genéticos, abrindo caminho para novos tratamentos.
Mecanismos Ocultos do DNA de Doenças Genéticas Raras Descobertos. Pesquisadores do Pacific Northwest Research Institute (PNRI) e instituições colaboradoras fizeram uma descoberta inovadora que poderia avançar significativamente nossa compreensão dos distúrbios genômicos. Seu estudo mais recente, financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e publicado na revista Cell Genomics, revela como rearranjos específicos de DNA, chamados triplicações invertidas, contribuem para o desenvolvimento de várias doenças genéticas.
Entendendo o Estudo
Distúrbios genômicos ocorrem quando há mudanças ou mutações no DNA que interrompem funções biológicas normais. Isso pode levar a uma variedade de problemas de saúde, incluindo atrasos no desenvolvimento e problemas neurológicos. Um tipo de mutação complexa do DNA envolve uma estrutura conhecida como duplicação-triplicação/inversão-duplicação (DUP-TRP/INV-DUP). Este estudo investiga como esses rearranjos complexos se formam e seu impacto na saúde humana.
Principais Descobertas
A equipe de pesquisa, liderada pela Dra. Cláudia Carvalho do PNRI, colaborou com seus colegas de laboratório, incluindo o Dr. Christopher Grochowski, do James R. Lupski Lab no Baylor College of Medicine, para analisar o DNA de 24 indivíduos com triplicações invertidas. Eles descobriram que esses rearranjos são causados pela troca de segmentos de DNA durante o processo de reparo. Normalmente, os mecanismos de reparo do DNA usam a fita complementar não danificada como modelo para reparar precisamente o DNA danificado. No entanto, às vezes durante o reparo, a maquinaria de reparo pode inadvertidamente trocar para uma sequência diferente mas similar em outro lugar no genoma. Essas trocas ocorrem dentro de pares de repetições invertidas – seções de DNA que são imagens espelhadas uma da outra. Repetições invertidas podem confundir a maquinaria de reparo, levando ao uso do modelo errado, o que pode perturbar a função gênica normal e contribuir para distúrbios genéticos.
Diversidade Estrutural: O estudo descobriu que essas triplicações invertidas geram uma variedade surpreendente de variações estruturais no genoma, o que pode levar a diferentes resultados de saúde.
Impacto na Dosagem Gênica: Esses rearranjos podem alterar o número de cópias de certos genes, conhecido como dosagem gênica. O número correto de cópias de genes é crucial para o desenvolvimento e função humanos normais. Mudanças na dosagem gênica podem causar doenças como a síndrome de duplicação do MECP2, um distúrbio neurodesenvolvimental raro.
Mapeamento dos Pontos de Quebra: Usando técnicas avançadas de sequenciamento de DNA, os pesquisadores identificaram os locais precisos onde esses segmentos de DNA trocam de modelo, levando a um número alterado de genes, incluindo o MECP2. A Dra. Carvalho e os cientistas do Baylor observaram essa estrutura genômica patogênica pela primeira vez em 2011 ao estudar a síndrome de duplicação do MECP2. Somente recentemente, com o advento da tecnologia de sequenciamento de longa leitura, tornou-se possível investigar detalhadamente como ela se forma no genoma.
Implicações para Pesquisa e Tratamento de Doenças Raras
“Este estudo lança luz sobre os mecanismos intrincados que impulsionam os rearranjos genéticos e seu impacto profundo em doenças raras”, disse a Dra. Cláudia Carvalho, cientista principal do PNRI no estudo. “Ao desvendar essas estruturas complexas de DNA, abrimos novos caminhos para entender as causas genéticas das doenças raras e desenvolver tratamentos direcionados para melhorar os resultados dos pacientes.” Essas descobertas estão sendo aplicadas em um estudo de acompanhamento liderado pelo Dr. Davut Pehlivan, do Baylor, investigando como estruturas genômicas complexas influenciam as características clínicas da síndrome de duplicação do MECP2 e seu impacto em abordagens terapêuticas direcionadas.