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Pesquisadores identificaram, pela primeira vez, uma forma genética da doença de Alzheimer que surge em estágios avançados da vida. Um novo estudo analisou o histórico clínico de pessoas que herdam duas cópias de um gene específico e encontrou um risco elevado de desenvolver a condição neurodegenerativa.
O gene em questão, conhecido como APOE4, tem sido associado ao Alzheimer há décadas, mas seu papel no desenvolvimento da patologia tem sido objeto de intensa investigação. Os novos achados sugerem que até um quinto dos casos de Alzheimer pode ter uma origem genética, em contraste com o conhecimento científico atual, que sugere que a maioria dos casos não tem uma causa claramente identificada.
A ideia surge do estudo liderado pelo doutor Juan Fortea, da Unidade de Memória de Sant Pau, em Barcelona, Espanha, e se concentra na variante genética APOE4.
Os cientistas descobriram que aqueles que herdam duas cópias de APOE4 (uma de cada pai) apresentam um risco significativamente maior de desenvolver Alzheimer.
“Esta reconceituação que propomos afeta mais do que uma pequena minoria de pessoas. Às vezes dizemos que não conhecemos a causa da doença de Alzheimer, mas, de acordo com nosso estudo, cerca de 15 a 20 por cento dos casos podem ser rastreados até uma causa e essa causa está nos genes”, disse o doutor Fortea ao jornal The New York Times.
A demência é uma das principais causas de incapacidade e dependência em idosos, e a doença de Alzheimer é responsável por 60% a 70% dos casos.
A pesquisa, publicada na revista Nature Medicine, analisou mais de 500 pessoas com duas cópias de APOE4 e descobriu que a maioria desenvolveu patologia biológica de Alzheimer. Isso torna o tipo de Alzheimer associado com duas cópias de APOE4 um dos distúrbios genéticos mais comuns. Essa distinção tem implicações profundas tanto para o diagnóstico precoce quanto para o desenvolvimento de tratamentos específicos direcionados a essa variante genética.
Os achados revelam que os sintomas de Alzheimer podem se manifestar de sete a dez anos antes em portadores de duas cópias de APOE4, em comparação com aqueles que desenvolvem Alzheimer sem essa predisposição genética. Essa antecipação na manifestação dos sintomas destaca a necessidade de estratégias de detecção e prevenção específicas para essa população.
Aproximadamente 2-3% da população geral tem duas cópias de APOE4, estimando-se que representem entre 15-20% dos casos de demência de Alzheimer, o que sugere que uma proporção significativa dos casos da condição neurodegenerativa poderia ser atribuída diretamente a fatores genéticos.
Anteriormente, pensava-se que as formas genéticas de Alzheimer eram predominantemente aquelas que se manifestavam em idades precoces e constituíam menos de 1% de todos os casos. Essa reavaliação poderia impulsionar o desenvolvimento de novos medicamentos e abordagens terapêuticas, incluindo terapia genética e edição genética para transformar APOE4 em variantes menos prejudiciais, como APOE2.
A doutora Reisa Sperling, coautora do estudo que atua no Hospital Brigham and Women’s, afiliado à Universidade de Harvard, destacou a importância dessa descoberta para o desenvolvimento de tratamentos direcionados.
Para realizar este estudo, os pesquisadores analisaram informações de 3.297 cérebros doados e dados de mais de 10.000 pessoas que participaram de estudos sobre o Alzheimer nos Estados Unidos e na Europa. Eles examinaram como a presença de duas cópias de APOE4 influenciava os sintomas e os marcadores precoces desse tipo específico de demência, como o acúmulo de proteína amiloide no cérebro.
Os resultados da pesquisa indicaram que os portadores de duas cópias de APOE4 exibiam um maior acúmulo de placa amiloide a partir dos 55 anos de idade, e quase três quartos mostravam acúmulo significativo de placa aos 65 anos.
Além disso, esse grupo era mais propenso a apresentar sintomas iniciais de Alzheimer por volta dos 65 anos, em vez das décadas posteriores.
Segundo o doutor Eliezer Masliah, do Instituto Nacional sobre o Envelhecimento dos EUA, esses achados sugerem que o impacto de APOE4 vai além de ser um simples fator de risco, aproximando-o mais de ser uma causa subjacente de uma forma familiar de Alzheimer. Isso leva a reconsiderar a maneira como o Alzheimer associado a APOE4 é entendido e tratado.
Embora os resultados sejam promissores em termos de identificar uma população de risco, a doutora Sperling destacou um conceito que vale a pena ressaltar: ter duas cópias de APOE4 não garante o desenvolvimento de Alzheimer. Isso levanta questões importantes sobre quais fatores protetores podem estar em jogo naqueles que não desenvolvem a doença, apesar de sua predisposição genética.
O estudo enfrentou limitações, como a falta de diversidade entre os participantes, o que poderia afetar o alcance dos resultados. Diferenças no risco associado a APOE4 conforme a ascendência genética também foram observadas, sugerindo uma complexidade no risco genético ainda a ser compreendida.
A maioria dos voluntários do estudo tinha ascendência europeia. “Embora duas cópias de APOE4 também aumentem significativamente o risco de Alzheimer em outras etnias, os níveis de risco diferem”, disse ao The New York Times o doutor Michael Greicius, neurologista da Faculdade de Medicina da Universidade Stanford, que não participou da pesquisa.
A proposta dos pesquisadores de considerar duas cópias de APOE4 como uma causa genética de Alzheimer, enquanto uma única cópia seria um fator de risco, marca uma mudança significativa na compreensão da doença.
Isso poderia gerar debate sobre a conveniência de realizar testes genéticos para APOE4, especialmente diante da falta atual de tratamentos eficazes para pessoas nas primeiras etapas da doença.