“Quem vigia os vigilantes?”, questionava o poeta romano Juvenal no século I d.C. A natureza tem respondido a essa mesma pergunta há muito tempo. O corpo humano contém proteínas projetadas para nos proteger contra tumores cancerígenos. Como a maioria das proteínas, para realizar seu trabalho corretamente, esses “guardians” precisam se dobrar em uma estrutura tridimensional específica e frequentemente necessitam de uma “ajuda” para isso.
Portanto, quem protege esses guardiões são as chamadas “proteínas chaperonas”, moléculas que garantem que as proteínas se dobrem corretamente para que possam funcionar como se espera.
Às vezes, mutações genéticas nas proteínas guardiãs podem transformá-las de inibidoras para promotoras do câncer. Incapazes de discernir essa mudança, as “chaperonas” que as protegem, infelizmente, prestam a mesma assistência que prestariam às proteínas normais.
Em um novo estudo, a Dra. Rina Rosenzweig, do Departamento de Biologia Química e Estrutural e sua equipe de pesquisa do Instituto Weizmann, descobriram um mecanismo pelo qual as “chaperonas” protegem uma proteína com uma mutação cancerígena. Seus achados, publicados na Molecular Cell, podem abrir caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos específicos contra o câncer.
Uma das famílias de “chaperonas” mais comuns é a chamada família de proteínas de domínio J (JDP). Nas últimas décadas, os pesquisadores descobriram que existem cerca de 50 representantes diferentes dessa família no corpo humano. Entre suas funções está a identificação de proteínas que não foram corretamente dobradas ou cuja estrutura foi desintegrada, e encaminhá-las para que sejam reconfiguradas com a ajuda de outras “chaperonas”. Entre outras funções, os membros da família JDP ajudam na dobra da proteína p53, conhecida como a “guardiana do genoma”.
Em sua forma normal, esse gene guardião inibe o crescimento canceroso, mas pequenas mudanças genéticas que substituem um dos seus aminoácidos constituintes podem fazer com que promova o câncer. Estudos anteriores mostraram que os guardiões do gene guardião, ou seja, as “chaperonas”, fornecem proteção não apenas ao p53 que funciona corretamente, mas também à sua versão cancerígena.
As “chaperonas” estabilizam a estrutura instável das proteínas cancerígenas e evitam que elas se aglutinem e formem agregados desordenados que as células normalmente detectariam e desmontariam, se não fosse por essa mesma ajuda.
Assim, as “chaperonas” poderiam ser um bom alvo para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer. No entanto, como elas prestam assistência a uma ampla gama de proteínas na célula, danificar as “chaperonas” poderia causar sérios danos secundários.
Os pesquisadores do laboratório de Rosenzweig, no Departamento de Biologia Química e Estrutural, liderados pelo Dr. Guy Zoltsman, com a participação de Miriam Kuchersky e da Dra. Ofrah Faust, propuseram que o estudo dos membros da família JDP que auxiliam as versões cancerígenas da proteína p53 poderia revelar um novo alvo para o tratamento específico do câncer.
O primeiro passo foi identificar exatamente quais membros da família ajudam a proteína p53 mutada e cancerígena. Para isso, os pesquisadores examinaram quatro grupos de proteínas da família JDP que demonstraram ter impacto na progressão do câncer.
Esses experimentos revelaram que apenas as proteínas “chaperonas” da classe A, em particular uma chamada DNAJA2, auxiliavam a p53 mutada. Esses achados também foram verificados em células cancerosas, graças a um projeto de pesquisa conjunto com o laboratório do Prof. Bernd Bukau do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) em Heidelberg. Mas como a DNAJA2 identifica e protege a proteína p53 cancerígena?
Usando a tecnologia de ressonância magnética nuclear (RMN) de ponta do Instituto Clore de Imagens por Ressonância Magnética de Alto Campo e Espectroscopia do Weizmann, os pesquisadores conseguiram descobrir o mecanismo de ação da DNAJA2.
A maioria das proteínas de uma célula é criada como cadeias moleculares que se dobram formando uma estrutura tridimensional, onde os componentes hidrofílicos ficam na parte externa da estrutura da proteína, voltados para o ambiente líquido da célula, enquanto os componentes hidrofóbicos ficam na parte interna da proteína.
Em circunstâncias normais, ao identificar as áreas hidrofóbicas que foram expostas na superfície da proteína, as “chaperonas” podem reconhecer uma proteína que não foi dobrada corretamente ou que perdeu sua forma tridimensional normal.
“A diferença da DNAJA2 em relação às outras ‘chaperonas’ é que ela se liga à p53 quando ela está quase completamente dobrada”, explica Rosenzweig. E acrescenta: “Ela é capaz de identificar proteínas em que a estrutura tridimensional está apenas começando a desintegrar-se, muito antes de áreas internas completas serem expostas.”
Usando a RMN, os pesquisadores puderam analisar a interação entre DNAJA2 e a proteína p53 até o nível de átomos individuais. Isso revelou que as seções da “chaperona” com forma de garfo, conhecidas como garfos β (beta), se ligam a áreas que parecem acordes (chamadas de lâminas β) no núcleo da proteína-alvo.
A estrutura das lâminas β é fortalecida por ligações de hidrogênio, que permanecem estáveis durante toda a vida funcional da proteína. No entanto, quando essas ligações se afrouxam, como ocorre na versão cancerígena do guardião do genoma, o risco de a proteína se aderir a outras proteínas aumenta. É aqui que entram os garfos: eles se ligam a essas áreas soltas, estabilizam-nas e dão tempo para reconstruir as ligações de hidrogênio. Essa proteção dada às proteínas cancerígenas evita que a célula as identifique e as degrade.
Quando os pesquisadores removeram a receita do garfo do código genético das “chaperonas”, descobriram que as “chaperonas” ainda eram funcionais e que a remoção prejudicava apenas sua ligação a proteínas especialmente ricas em lâminas de acordeão, como a p53.
“Como a atividade do ‘garfo’ está tão concentrada, parece que deveríamos ser capazes de desenvolver tratamentos contra o câncer que visem regiões específicas em ‘chaperonas’ específicas, sem causar danos significativos ao funcionamento das células do corpo”, afirma Rosenzweig.
“Nuestro estudo apresenta o potencial alvo de tais tratamentos, que reduziriam a atividade de suporte ao câncer da DNAJA2”, concluiu.
O estudo foi liderado pela Dra. Rina Rosenzweig, do Departamento de Biologia Química e Estrutural do Instituto Weizmann. Também participaram do estudo Thi Lieu Dang, do DKFZ; a Dra. Anne S. Wentink, da Universidade de Leiden; e os Drs. Micael Silva e Tal Ilani, do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann.
A pesquisa da Dra. Rina Rosenzweig conta com o apoio do Fundo Blythe Brenden-Mann New Scientist, do Instituto Helen e Martin Kimmel para Pesquisa em Ressonância Magnética e do Prêmio Blavatnik para Jovens Cientistas.
*Este conteúdo foi produzido por especialistas do Instituto Weizmann de Ciências, um dos centros mais importantes do mundo em pesquisa básica multidisciplinar nas ciências naturais e exatas, localizado na cidade de Rehovot, Israel.