A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa que afeta a memória, o pensamento e o comportamento. A idade de início, os sintomas e a gravidade da doença variam amplamente.
Recentemente, o gene SORL1 ganhou importância porque suas mutações estão associadas a ambas as formas da doença, precoce e tardia. No entanto, o mecanismo pelo qual as alterações na SORL1 desencadeiam a patologia ainda é pouco compreendido.
Um novo estudo, publicado na Cell Reports e na Harvard Gazette, fornece novas informações sobre esse mecanismo. Pesquisadores do Brigham and Women’s Hospital, afiliado a Harvard, descobriram que a perda da função normal da SORL1 leva a uma redução em duas proteínas-chave, APOE e CLU, que desempenham um papel essencial nos neurônios.
Os pesquisadores usaram uma abordagem baseada em células-tronco para examinar a variabilidade genética natural em pacientes com Alzheimer. Eles usaram tecnologias CRISPR para suprimir o gene SORL1 em células-tronco precursoras obtidas de participantes de dois estudos sobre Alzheimer: o Religious Order Studies e o Memory and Aging Rush Project.
Eles então induziram as células-tronco a se diferenciarem em quatro cepas diferentes de células cerebrais para testar o efeito do knockdown de SORL1 em cada uma delas. A alteração mais notável foi registrada em neurônios sem SORL1, que mostraram uma diminuição acentuada nos níveis de APOE e CLU.
Sem APOE e CLU, os neurônios enfrentam dificuldades em regular adequadamente os lipídios, que se acumulam em gotículas, afetando a capacidade dessas células de se comunicarem entre si.
Os cientistas corroboraram suas descobertas em laboratório examinando a variabilidade genética natural na expressão de SORL1 no tecido cerebral de 50 indivíduos pertencentes às coortes acima mencionadas. Eles descobriram novamente que a redução da atividade desse gene nos neurônios estava correlacionada com a diminuição dos níveis de APOE e CLU nessas pessoas.
Os autores do estudo acreditam que suas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novas terapias para a DA. Eles apontam para a importância de desenvolver intervenções que visem essas e outras vias moleculares que levam à doença.
