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O câncer de cólon tem apresentado um aumento significativo nos Estados Unidos entre pessoas com menos de 50 anos nas últimas três décadas, mas as razões para essa elevação ainda não são totalmente claras. Pesquisadores apontam fatores como alimentação inadequada, obesidade, sedentarismo, exposições ambientais e genética como possíveis causas. Agora, cientistas da Universidade Johns Hopkins identificaram um gene específico, o HMGA1, que pode estar impulsionando o câncer de cólon, especialmente entre os mais jovens, e buscam maneiras de inativá-lo.
O gene HMGA1 funciona como uma “chave molecular” que “abre” regiões do DNA, ativando genes essenciais para o bom funcionamento das células-tronco do cólon. Essas células-tronco são cruciais para o reparo e a reposição contínuos do revestimento do cólon, que naturalmente se desgasta durante a digestão.
Reguladores epigenéticos, como o HMGA1, são conhecidos por responder a estressores como mutações genéticas, infecções e inflamações causadas por uma dieta pobre. A ativação excessiva do HMGA1 pode resultar no desenvolvimento de tumores. “Ao abrir regiões do genoma, o HMGA1 permite que outras proteínas se fixem no DNA e ativem a expressão gênica das células-tronco de forma descontrolada”, explicou a Dra. Linda Resar, professora de medicina, patologia e oncologia no Kimmel Cancer Center da Universidade Johns Hopkins.
O HMGA1 também ativa diretamente o gene ASCL2, associado ao câncer de cólon de início precoce. Além disso, níveis elevados de HMGA1 podem ajudar as células tumorais a escapar da detecção pelas células do sistema imunológico, tornando o câncer mais difícil de combater.
O time de Resar conduziu experimentos em camundongos com mutações no gene APC, que aumenta significativamente o risco de câncer colorretal. Um grupo de camundongos tinha uma cópia do gene APC mutante e um intestino repleto de bactérias inflamatórias, ambiente conhecido por promover o crescimento do câncer. O outro grupo possuía duas cópias do gene mutante.
Ativar os genes das células-tronco em animais com o gene APC mutante provocou a multiplicação das células mutantes e a formação de tumores. No entanto, quando os pesquisadores inativaram uma cópia do gene HMGA1 dos camundongos, o número de tumores foi reduzido e a sobrevida dos animais aumentou. Camundongos com uma cópia apenas do gene HMGA1 apresentaram expectativa de vida normal.
“Ficamos encorajados com esse resultado, pois sugere que, se conseguirmos bloquear a função do HMGA1 em 50%, poderemos impactar significativamente o desenvolvimento do tumor sem efeitos prejudiciais à saúde dos camundongos”, disse Resar. Os resultados foram publicados este mês na Journal of Clinical Investigation, e o trabalho continua.
“Agora que sabemos que o HMGA1 está impulsionando o desenvolvimento de tumores no cólon, a grande questão é: como podemos bloqueá-lo na terapia?”, refletiu Resar. “Estamos muito interessados em desenvolver terapias para bloquear o HMGA1 e estimular um ataque do sistema imunológico contra os tumores.”
Resar também está investigando o papel do HMGA1 em cânceres de sangue e pâncreas, uma vez que essas doenças também apresentam níveis elevados do gene. “Nossos achados provavelmente serão relevantes não apenas para tumores de cólon, mas para um amplo espectro de cânceres humanos”, afirmou.
