Alzheimer: estudo liga inflamação à progressão da doença

Pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin e do Centro Max Delbrück identificaram um mecanismo que pode influenciar no desenvolvimento do Alzheimer. O estudo analisou o possível impacto de uma molécula de sinalização inflamatória na progressão da doença.

Em comunicado do Centro Max Delbrück, foi explicado: “A microglia, as células imunológicas do cérebro, normalmente atuam como vigilantes diligentes. Elas eliminam intrusos, como micróbios, e removem restos celulares, incluindo as placas típicas da doença de Alzheimer. No entanto, à medida que o cérebro envelhece, a microglia também muda. Enquanto algumas continuam funcionando de maneira eficaz, outras perdem gradualmente sua função protetora e começam a secretar pequenas quantidades de mensageiros inflamatórios. Um desses mensageiros é a interleucina-12 (IL-12)”.

As equipes de pesquisa, lideradas pelo professor Frank Heppner, diretor do Departamento de Neuropatologia da Charité, e pelo professor Nikolaus Rajewsky, diretor do Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim, conseguiram examinar como a IL-12 “poderia desencadear e acelerar a demência de Alzheimer”.

“Durante décadas, a pesquisa sobre o Alzheimer se concentrou quase exclusivamente nos depósitos de beta-amiloide e tau, enquanto a inflamação era considerada um efeito colateral”, explicou Heppner. “Somente recentemente começamos a reconhecer que os processos inflamatórios podem ser um fator chave na progressão da doença”, afirmou. O trabalho foi publicado na revista Nature.

Em 2012, conforme informado pelos especialistas, o laboratório de Heppner postulou que o bloqueio de “IL-12 e IL-23 reduziu significativamente as alterações cerebrais relacionadas ao Alzheimer em camundongos”. Heppner especificou: “Não conseguimos desvendar o mecanismo subjacente com as técnicas padrão”.

No comunicado já mencionado, os especialistas detalharam que ao longo da vida, “as células se baseiam em suas instruções genéticas para responder a estímulos externos”.

“Os pesquisadores utilizam análises unicelulares para observar esse processo, reconstruindo quais genes são lidos e traduzidos em proteínas em milhares de células individuais simultaneamente. Essas análises geram conjuntos de dados massivos, que agora podem ser analisados com a ajuda da inteligência artificial e do aprendizado de máquina. No entanto, um grande desafio no uso da tecnologia de sequenciamento unicelular é isolar células individuais de uma amostra de tecido sem danificá-las ou causar alterações indesejadas”, acrescentaram.

Para Rajewsky, “em cérebros de camundongos envelhecidos, especialmente naqueles com placas de Alzheimer, as células estão tão unidas e entrelaçadas que separá-las de forma limpa é quase impossível”.

Em vez de isolar células inteiras, os autores “extraíram núcleos celulares do tecido cerebral e analisaram o RNA presente em cada célula. Ao cruzar dados com informações públicas, como o Atlas Cerebral de Allen, eles garantiram que seu método fornecesse uma imagem representativa de todas as populações celulares”.

“Para o presente estudo, sequenciaram o RNA de mais de 80.000 núcleos celulares e desenvolveram fluxos de trabalho especializados para processar os dados. Também reconstruíram a comunicação entre células”, escreveram.

Enquanto Rajewsky analisou: “Nossas equipes se reuniram repetidamente para tentar interpretar esses dados tão complexos. Essa otimização minuciosa inicial foi crucial; sem ela, não teríamos conseguido detectar essas conexões”.

Principalmente associada a doenças autoimunes, como a doença de Crohn e a artrite reumatoide, a IL-12 também parece desempenhar um papel fundamental na degeneração neuronal, de acordo com os autores. Ela afeta principalmente os oligodendrócitos maduros, responsáveis pela produção de mielina, e as interneurônios, fundamentais para a memória e a cognição.

“A ligação da IL-12 às interneurônios provoca sua morte. Inicia-se um círculo vicioso: à medida que mais microglia produz IL-12, mais neurônios sofrem danos. Enquanto isso, a microglia funcional restante fica sobrecarregada pela tarefa de eliminar os restos celulares adicionais e, portanto, não consegue remover as placas de Alzheimer”, apontaram no documento.

E acrescentaram: “Para verificar esse mecanismo, os pesquisadores o testaram em camundongos e em tecido humano. Quando a equipe de Heppner bloqueou a IL-12 em cultivos celulares e modelos murinos, conseguiram interromper as alterações relacionadas à doença. As micrografias eletrônicas do tecido cerebral de camundongos, tiradas no Instituto Max Planck de Ciências Multidisciplinares em Göttingen, também mostraram como a estrutura da mielina e a densidade das fibras nervosas mudavam dependendo de estar presente ou ausente a via de sinalização da IL-12”.

“As análises espectrométricas de massas (lipidômica) na Universidade de Zurique confirmaram a composição alterada da camada isolante rica em gordura. O estudo do tecido de autópsia de pacientes com Alzheimer forneceu uma confirmação adicional dos resultados: quanto mais avançada a doença, mais IL-12 estava presente no tecido. Os cultivos celulares com oligodendrócitos humanos também foram extremamente sensíveis à IL-12”, revelaram.

Heppner celebrou esses resultados ao descrever: “Agora temos uma imagem muito detalhada desse mecanismo, com tecnologias unicelulares que atuam como um catalisador crucial. A única pergunta que resta é qual tipo de célula a IL-12 impacta primeiro: oligodendrócitos, interneurônios ou ambos simultaneamente”.

O autor acrescentou: “Se esses medicamentos forem eficazes, seriam uma nova arma no arsenal terapêutico. O Alzheimer não tem uma única causa. Um eixo da doença também é controlado pelo sistema imunológico, pelo menos em alguns pacientes. Retardar a neurodegeneração exigirá uma terapia combinada. Esse enfoque poderia começar nas primeiras etapas da doença, já que a IL-12 pode ser medida no sangue ou no líquido cefalorraquidiano”.

De acordo com o que divulgaram, os especialistas agora apontam para a seguinte hipótese: será que o microplástico no cérebro impulsiona a microglia a produzir IL-12? Sobre esse ponto, Rajewsky concluiu: “A microglia pode ter dificuldades para processar o microplástico, o que desencadeia reações inflamatórias. Isso poderia revelar uma relação entre fatores ambientais e doenças generalizadas”.