Algumas famílias chamam isso de prova de fé. Outras simplesmente o chamam de maldição. A doença neurológica progressiva conhecida como ataxia espinocerebelar 4 (SCA4) é uma condição rara, mas seus efeitos sobre os pacientes e suas famílias podem ser severos. Para a maioria das pessoas, o primeiro sinal é dificuldade para caminhar e equilibrar, o que piora com o tempo. Os sintomas geralmente começam na casa dos quarenta ou cinquenta anos, mas podem começar tão cedo quanto no final da adolescência. Não há cura conhecida. E, até agora, não havia causa conhecida.
Agora, após 25 anos de incerteza, um estudo multinacional liderado por Stefan Pulst, M.D., Dr. med., professor e presidente de neurologia, e K. Pattie Figueroa, gerente de projeto em neurologia, ambos na Escola de Medicina Spencer Fox Eccles da Universidade de Utah, identificou de forma conclusiva a diferença genética que causa SCA4, trazendo respostas às famílias e abrindo as portas para tratamentos futuros. Seus resultados são publicados na revista Nature Genetics.
O padrão de herança da SCA4 há muito tempo deixou claro que a doença era genética, e pesquisas anteriores haviam localizado o gene responsável por uma região específica de um cromossomo. Mas essa região se mostrou extraordinariamente difícil para os pesquisadores analisarem: cheia de segmentos repetidos que se assemelham a partes de outros cromossomos e com uma composição química incomum que faz com que a maioria dos testes genéticos falhe.
Para identificar a mudança que causa a SCA4, Figueroa e Pulst, juntamente com o restante da equipe de pesquisa, utilizaram uma tecnologia de sequenciamento avançada recentemente desenvolvida. Ao comparar o DNA de pessoas afetadas e não afetadas de várias famílias de Utah, eles descobriram que em pacientes com SCA4, uma seção em um gene chamado ZFHX3 é muito mais longa do que deveria ser, contendo uma sequência extra longa de DNA repetitivo.
Células humanas isoladas que possuem a versão extra longa de ZFHX3 mostram sinais de doença – elas não parecem capazes de reciclar proteínas tão bem quanto deveriam, e algumas delas contêm aglomerados de proteína grudados.
“Esta mutação é uma repetição expandida tóxica e pensamos que ela realmente atrapalha como uma célula lida com proteínas desdobradas ou mal dobradas”, diz Pulst, o último autor do estudo. As células saudáveis precisam constantemente quebrar proteínas não funcionais. Usando células de pacientes com SCA4, o grupo mostrou que a mutação que causa a SCA4 atrapalha o funcionamento da maquinaria de reciclagem de proteínas das células de uma maneira que poderia envenenar as células nervosas.
Esperança para o futuro
Curiosamente, algo semelhante parece estar acontecendo em outra forma de ataxia, SCA2, que também interfere na reciclagem de proteínas. Os pesquisadores estão atualmente testando uma terapia potencial para SCA2 em ensaios clínicos, e as semelhanças entre as duas condições levantam a possibilidade de que o tratamento possa beneficiar pacientes com SCA4 também.
Encontrar a mudança genética que leva à SCA4 é essencial para desenvolver melhores tratamentos, diz Pulst. “O único passo para realmente melhorar a vida dos pacientes com doenças hereditárias é descobrir qual é a causa primária. Agora podemos atacar os efeitos dessa mutação potencialmente em vários níveis.”
Mas, embora os tratamentos levem muito tempo para serem desenvolvidos, simplesmente conhecer a causa da doença pode ser incrivelmente valioso para as famílias afetadas pela SCA4, diz Figueroa, a primeira autora do estudo. Pessoas em famílias afetadas podem descobrir se possuem ou não a mudança genética que causa a doença, o que pode ajudar a informar decisões de vida, como o planejamento familiar.
“Eles podem vir e ser testados e podem ter uma resposta, para o bem ou para o mal”, diz Figueroa.
Os pesquisadores enfatizam que suas descobertas não teriam sido possíveis sem a generosidade dos pacientes com SCA4 e suas famílias, que compartilharam registros familiares e amostras biológicas, permitindo-lhes comparar o DNA de indivíduos afetados e não afetados.
“Ramos diferentes da família abriram não apenas suas casas, mas sua história para nós”, diz Figueroa. Os registros familiares eram completos o suficiente para que os pesquisadores pudessem rastrear as origens da doença em Utah de volta à história de um casal pioneiro que se mudou para o Vale do Lago Salgado na década de 1840.
Desde que conheceram tantas famílias com a doença, o estudo da SCA4 se tornou uma busca pessoal, acrescenta Figueroa. “Estou trabalhando diretamente com a SCA4 desde 2010, quando a primeira família me procurou, e uma vez que você vai às casas deles e os conhece, eles não são mais apenas números nos tubos de DNA. São pessoas que você vê todos os dias… Você não pode simplesmente se afastar. Isso não é apenas ciência. Esta é a vida de alguém.”
