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Pesquisa publicada na Science Advances revelou novas percepções sobre o TRPM8 (receptor potencial transitório melastatina 8) , o principal sensor humano de frio e mentol. A dor crônica afeta milhões de pessoas em todo o mundo, e os tratamentos atuais frequentemente dependem de opioides, que trazem riscos de dependência e overdose. Alternativas não viciantes poderiam revolucionar o manejo da dor, e novas pesquisas direcionadas à proteína humana que regula as sensações de frio aproximam os cientistas do desenvolvimento de medicamentos para dor que não afetam a temperatura corporal e não trazem os riscos de dependência. , liderada por Wade Van Horn, professor da Escola de Ciências Moleculares e do Centro de Diagnósticos Personalizados do Biodesign da Universidade Estadual do Arizona,
Utilizando técnicas de várias áreas como bioquímica e biofísica, o estudo revelou que ele era um sensor químico antes de se tornar um sensor de temperatura fria. “Se pudermos começar a entender como desvincular a detecção química do frio da detecção real do frio, em teoria, poderíamos criar medicamentos sem efeitos colaterais”, cuja pesquisa se concentra em proteínas de membrana envolvidas na saúde e doença humana. “Ao entender a história evolutiva do TRPM8, esperamos contribuir para o design de melhores medicamentos que ofereçam alívio sem os perigosos efeitos colaterais associados aos analgésicos atuais.” Quando uma pessoa toca uma mesa de metal e sente frio, o corpo humano ativa o TRPM8. Para pacientes com câncer que estão em certos tipos de quimioterápicos, tocar uma mesa pode doer. também está envolvido em muitos outros tipos de dor, incluindo dor neuropática crônica e dor inflamatória.
Ao entender melhor essa especificidade da detecção química do frio em comparação com a detecção física do frio, os cientistas podem direcionar o alívio sem desencadear os efeitos colaterais na regulação da temperatura frequentemente vistos em ensaios clínicos para tratamentos de dor. Na pesquisa, a equipe usou reconstrução de sequência ancestral, uma espécie de máquina do tempo para proteínas, compilando a árvore genealógica do TRPM8 que existe hoje e depois usou essa informação para determinar como as proteínas de animais extintos há muito tempo poderiam ter sido. Usando métodos computacionais para ressuscitar de primatas, mamíferos e vertebrados ancestrais, os pesquisadores puderam entender como o TRPM8 mudou ao longo de centenas de milhões de anos, comparando as sequências das proteínas atuais para prever as sequências de seus ancestrais antigos.
Além disso, a combinação de experimentos laboratoriais e estudos computacionais permite que os pesquisadores identifiquem locais críticos que permitem uma compreensão mais clara da detecção de temperatura, que podem ser testados em experimentos subsequentes. “Análise comparativa de dinâmica de TRPM8 ancestral e humano também apoia os dados experimentais e nos permitirá identificar locais críticos na detecção de temperatura, que estaremos testando em breve”, disse Banu Ozkan, professor do Departamento de Física da ASU, que esteve envolvido no estudo. A equipe então expressou esses TRPM8s ancestrais em células humanas e os caracterizou usando várias técnicas celulares e de eletrofisiologia.
“Estudos baseados em proteínas ancestrais nos permitem focar na linhagem de maior interesse, como o TRPM8 humano, para aliviar preocupações surgidas na descoberta de medicamentos devido a diferenças de especiação, como entre camundongos e humanos”; Disse o primeiro autor do estudo, Dustin Luu, ex-aluno de doutorado da Escola de Ciências Moleculares da ASU e atual pesquisador de pós-doutorado no Centro de Diagnósticos Personalizados do Biodesign da ASU. “Descobrimos que, surpreendentemente, a detecção de mentol apareceu muito antes da detecção de frio. A diferença no aparecimento e atenuação desses modos de ativação sugere que eles são separados e podem ser desentendidos com mais pesquisas, permitindo novas terapias para dor sem o efeito colateral adverso na detecção e regulação térmica, que tem atormentado os ensaios clínicos direcionados ao TRPM8.
