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A grande maioria das pessoas é diagnosticada com a doença de Alzheimer apenas após o declínio cognitivo ter se manifestado e quando os danos cerebrais já são irreversíveis. No entanto, alterações no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo do cérebro podem ser identificadas nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, antes que danos significativos ao cérebro ocorram. Um estudo recente identificou padrões específicos de alterações no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo em regiões afetadas pela doença de Alzheimer, o que pode permitir um diagnóstico mais precoce.
De acordo com uma pesquisa publicada no Alzheimer’s and Dementia, exames de imagem cerebral que avaliam alterações na atividade metabólica e no fornecimento de sangue em regiões específicas do cérebro podem potencialmente permitir o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer (DA), antes que ocorram danos irreversíveis. Os protocolos atuais para diagnóstico da doença envolvem testes cognitivos e técnicas de imagem cerebral que detectam agregados anormais da proteína beta-amiloide (beta-amilóide). Esses testes diagnósticos geralmente são realizados após os sintomas da doença já estarem aparentes e o dano cerebral irreversível ter ocorrido.
O estudo em questão identificou alterações específicas por região cerebral e por gênero no metabolismo e no fluxo sanguíneo cerebral durante a progressão da doença de Alzheimer, o que pode possibilitar tratamentos individualizados. O autor sênior do estudo, Dr. Paul Territo, professor de medicina na Escola de Medicina da Universidade de Indiana, destacou ao Medical News Today: ‘[Nosso estudo] pode informar um melhor monitoramento dos pacientes, estratificação e o desenvolvimento de terapias direcionadas para os estágios iniciais da doença, antes que os danos irreversíveis possam ocorrer.’
A doença de Alzheimer é um distúrbio cerebral progressivo que envolve um agravamento gradual dos sintomas ao longo do tempo. A acumulação anormal das proteínas beta-amiloide e tau é uma característica marcante da doença de Alzheimer, e a detecção dessas proteínas no cérebro ou em amostras de sangue tem sido usada para diagnóstico. Contudo, nem todos os indivíduos com agregados de beta-amiloide desenvolvem a doença de Alzheimer. Assim, há uma necessidade por marcadores mais específicos que possam ajudar a diagnosticar a doença em seus estágios iniciais.
Estudos demonstraram que alterações no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo emergem nos estágios iniciais da DA antes que os agregados de beta-amiloide se tornem detectáveis. Embora diversos estudos tenham caracterizado essas mudanças na atividade metabólica cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral, há uma falta de dados sobre a sequência dessas mudanças e o padrão de mudanças exibido pelas regiões cerebrais afetadas.
Os neurônios, células cerebrais responsáveis pela transmissão de informações na forma de impulsos elétricos, dependem da glicose como principal fonte de energia. Devido à falta de reservas de energia, os neurônios dependem do fluxo sanguíneo para obter glicose e oxigênio. Assim, em humanos saudáveis, um aumento na atividade de regiões cerebrais é acompanhado por um aumento correspondente no fluxo sanguíneo regional. Pesquisas anteriores mostraram uma interrupção ou desacoplamento entre a atividade metabólica das regiões cerebrais e seu suprimento sanguíneo regional na doença de Alzheimer.
O estudo atual caracterizou os padrões combinados de interrupção na atividade metabólica cerebral e no suprimento sanguíneo regional durante diferentes estágios da doença de Alzheimer, que poderiam ser usados como biomarcadores para essa condição. Estudos demonstraram uma redução na atividade metabólica dos neurônios e no fluxo sanguíneo cerebral em certas regiões cerebrais na doença de Alzheimer. Contudo, a trajetória dessas mudanças na atividade metabólica cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral à medida que a doença de Alzheimer progride ao longo do tempo não havia sido caracterizada.
O envelhecimento está associado a danos celulares no cérebro, levando ao aumento do estresse metabólico (estresse oxidativo) e inflamação. A inflamação no cérebro e o estresse metabólico são considerados responsáveis por alterações no fluxo sanguíneo cerebral e no metabolismo da glicose observadas durante a progressão do Alzheimer. As mudanças no metabolismo dos neurônios e a redução no suprimento de glicose e oxigênio durante os estágios iniciais do Alzheimer desencadeiam uma cascata de eventos biológicos, incluindo processos compensatórios.
Por exemplo, a diminuição no suprimento de nutrientes para as células cerebrais leva a um aumento compensatório no fluxo sanguíneo durante os estágios iniciais do Alzheimer. De maneira semelhante, a geração de novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes é observada durante os estágios tardios de progressão do Alzheimer em resposta à redução no fluxo sanguíneo cerebral e ao desenvolvimento de agregados de beta-amiloide. As mudanças moleculares associadas ao envelhecimento também levam à ativação e proliferação de células gliais, outro importante tipo de célula no cérebro.
Enquanto um declínio no metabolismo da glicose cerebral é característico da doença de Alzheimer, essa diminuição é precedida por um estágio que envolve um aumento no metabolismo da glicose. Astrócitos, um tipo de célula glial, desempenham um papel crucial em apoiar a função dos neurônios. Eles possuem reservas de glicogênio que podem ser degradadas para fornecer energia aos neurônios, o que pode contribuir de forma transitória para o aumento do metabolismo. Os danos celulares relacionados ao envelhecimento também levam à ativação de um tipo de célula glial chamada microglia. As microglias são as células imunológicas do cérebro e estão envolvidas no combate à inflamação na doença de Alzheimer. No entanto, a ativação sustentada das microglias no Alzheimer leva à sua disfunção.
A disfunção da microglia no início do Alzheimer aumenta a inflamação cerebral e interfere na função dos astrócitos e células que formam vasos sanguíneos que controlam o fluxo sanguíneo. A ativação de vias metabólicas, imunológicas, neuronais e vasculares interconectadas no cérebro em resposta à inflamação e ao estresse metabólico leva a alterações na atividade metabólica dos neurônios e no fluxo sanguíneo cerebral durante a progressão do Alzheimer. Como mencionado anteriormente, algumas dessas mudanças são desencadeadas para combater as mudanças relacionadas à doença. No entanto, a progressão do Alzheimer implica que esses processos compensatórios não são capazes de contrabalançar o aumento da inflamação e do estresse metabólico devido à doença.
No estudo atual, os pesquisadores examinaram dados de imagem cerebral coletados de 403 participantes inscritos na Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer. Os pesquisadores compararam dados de imagem cerebral obtidos de participantes saudáveis com aqueles obtidos de indivíduos em estágio inicial de comprometimento cognitivo leve (CCL), comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo leve em estágio avançado ou doença de Alzheimer. O comprometimento cognitivo leve é um estado de transição entre a função cognitiva normal e a doença de Alzheimer.
Os pesquisadores usaram dados de imagem cerebral de tomografias por emissão de pósitrons (PET), que medem a atividade metabólica de regiões cerebrais, e imagens de ressonância magnética rotuladas por spin arterial (ASL-MRI), que avaliam mudanças no fluxo sanguíneo. As 59 regiões cerebrais examinadas em cada indivíduo foram categorizadas em um dos quatro grupos com base na combinação de mudanças no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral. Esses grupos incluíam: um aumento no fluxo sanguíneo cerebral, mas uma diminuição no metabolismo cerebral; uma diminuição no fluxo sanguíneo cerebral, mas um aumento no metabolismo cerebral; um aumento tanto no fluxo sanguíneo cerebral quanto no metabolismo cerebral; e uma diminuição tanto no fluxo sanguíneo cerebral quanto no metabolismo cerebral.
Cada região cerebral exibiu alterações distintas no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral, dependendo do estágio da doença de Alzheimer, e pôde ser categorizada de acordo com as categorias mencionadas. Regiões cerebrais envolvidas no aprendizado e na memória foram mais propensas a mostrar desregulação do metabolismo cerebral e do fluxo sanguíneo cerebral desde os estágios iniciais do Alzheimer, como CCL inicial ou CCL. Em contraste, outras regiões cerebrais mostraram mudanças apenas durante o CCL tardio ou após o diagnóstico de Alzheimer.
A maioria, mas não todas, das regiões cerebrais seguiu uma trajetória específica de mudanças no metabolismo e no fluxo sanguíneo com a progressão do Alzheimer. Essas regiões cerebrais mostraram aumento no fluxo sanguíneo acompanhado por uma diminuição na atividade metabólica durante o CCL inicial. As mesmas regiões cerebrais exibiram aumento no metabolismo e declínio no fluxo sanguíneo em indivíduos com CCL. Em outras palavras, indivíduos com CCL inicial e CCL apresentaram um desacoplamento da atividade metabólica cerebral e do fluxo sanguíneo cerebral.
Com base em estudos anteriores, os pesquisadores propõem que o aumento no fluxo sanguíneo durante o CCL inicial pode servir como um mecanismo compensatório para atender às demandas energéticas do cérebro. Durante o CCL, o aumento no metabolismo poderia ser atribuído à ativação dos astrócitos, enquanto a diminuição no fluxo sanguíneo cerebral poderia ser causada pela inflamação cerebral.
Houve uma tendência para as regiões cerebrais exibirem um aumento tanto no fluxo sanguíneo quanto no metabolismo durante o CCL tardio. As mudanças no fluxo sanguíneo provavelmente se deviam à geração de novos vasos sanguíneos para compensar a queda no fluxo sanguíneo. Por fim, essas regiões cerebrais exibiram declínio tanto no fluxo sanguíneo cerebral quanto no metabolismo entre os indivíduos com a doença de Alzheimer. Isso pode ser atribuído ao fracasso dos mecanismos compensatórios para lidar com as mudanças no cérebro devido à progressão do Alzheimer.
Cada região cerebral exibiu uma trajetória distinta e variou na magnitude e na taxa de mudança na atividade metabólica e no fluxo sanguíneo cerebral. Em outras palavras, algumas regiões cerebrais transitaram muito mais rapidamente de um estágio para o próximo de mudanças na atividade metabólica e no fluxo sanguíneo cerebral do que outras, ou exibiram um aumento ou diminuição significativamente maior na atividade metabólica e no fluxo sanguíneo do que outras.
Os processos biológicos subjacentes a essas mudanças no metabolismo e no fluxo sanguíneo cerebral durante a progressão do Alzheimer também foram refletidos em alterações nos padrões de expressão gênica. As mudanças nos padrões de expressão gênica sugeriram uma interação entre inflamação cerebral, estresse metabólico, reprogramação metabólica, alterações nos neurônios e mudanças na função dos vasos sanguíneos, levando às alterações observadas durante a progressão do Alzheimer. Essas descobertas revelam uma trajetória distinta de mudanças na atividade metabólica e no fluxo sanguíneo cerebral que foi específica para cada região cerebral e para o estágio de progressão do Alzheimer. Esses padrões, em particular o desacoplamento da atividade metabólica e do fluxo sanguíneo em regiões cerebrais envolvidas no aprendizado e na memória, poderiam ser utilizados para o diagnóstico precoce do Alzheimer.
Jurgen Claassen, MD, Professor Associado do Centro Médico da Universidade Radboud, em Nijmegen, que não esteve envolvido no estudo, afirmou que esse estudo sugere que processos patológicos iniciais ocorrem antes que os marcadores típicos do Alzheimer comecem a se tornar aparentes. ‘Este estudo aponta para mecanismos de doença na doença de Alzheimer que estão ativos antes do início da patologia clássica de beta-amiloide e tau. Isso pode nos ajudar a entender por que a imunoterapia para remover a beta-amiloide é incapaz de impedir a progressão da doença, pois não aborda esses mecanismos de doença que precedem o acúmulo de beta-amiloide.’ Os pesquisadores, no entanto, observaram que mais pesquisas são necessárias antes que essas descobertas possam ser aplicadas na clínica.
As descobertas são baseadas em um único conjunto de dados e requerem validação em conjuntos de dados independentes para avaliar sua sensibilidade. Além disso, estudos de longo prazo são necessários para avaliar se essas descobertas podem ser usadas para prever com precisão o desenvolvimento do Alzheimer. Além disso, o estudo incluiu indivíduos com mais de 55 anos. Assim, o conjunto de dados pode ter perdido informações de indivíduos mais jovens nos estágios muito iniciais do Alzheimer. Além disso, avaliações clínicas foram usadas para distinguir os estágios do Alzheimer, e essas avaliações podem carecer de precisão para distinguir indivíduos que podem apresentar déficits cognitivos próximos aos pontos de corte entre os estágios do Alzheimer.
Ecoando essas limitações, Claassen recomendou uma abordagem cautelosa ao considerar o potencial diagnóstico dessas descobertas. ‘O conjunto de dados ADNI é frequentemente assumido como representativo de todos os casos da doença de Alzheimer, mas isso, é claro, não é verdade. A prioridade mais alta será replicar essas descobertas em um novo conjunto de dados’, disse ele.
